我们是怎么感受温度的

2014.12.19 23:21 Fri| 11 visits 科研| Text

2010年的旧文,写于我的第一篇一作文章发表之后

一个两年多的project告一段落,文章发表在了美国科学院院报上面:

http://www.pnas.org/content/early/2010/03/23/1000357107

我觉得,科学不应该是神秘的。在这两年中,我们实验室在这个project上做了什么,收获了什么知识,有什么意义呢?觉得应该给自己有个交代。如下。

当我们的手碰到滚烫的火炉时,会不由自主地快速缩手;

当我们大快朵颐于热气腾腾的四川火锅时,会觉得辣味的感觉特别酣畅淋漓;

当我们生病发烧时,一两度的体温升高会让我们浑身不适 ╭(╯^╰)╮

这是为什么呢?这些现象,都是和人体的温度感受有关的,所以要认识它们,就需要了解温度感受的机理。那么,环境中的温度信息,转化为人体可以识别的生物信号的第一步是怎么发生的呢?不妨先看看其他的感觉型式中,外界信号转化为体内信号的第一步:

视觉,光子打在视网膜上的一种蛋白质,视紫红质(Rhodopsin)上,引起它的构象变化。这是视觉的第一步,之后一系列的生物-化学反应导致负责视觉的神经元细胞的细胞膜两侧电势差改变,这种电势差的改变沿着神经一路发生下去,最终传到大脑里面,形成视觉。

听觉,声波是一种振动,当它传导到内耳时,使得毛细胞的顶上的纤毛弯曲,打开一种对机械拉伸敏感的离子通道,进而产生细胞膜两侧电势差改变,最终传入大脑。可惜的是,这种机械敏感离子通道到底是什么,现在还有争议。

嗅觉和味觉,携带气味或者味道信息的是各种各样的化学分子,它们能和我们鼻子或者舌头上的一些离子通道结合,让这些离子通道开放,改变细胞膜两侧电势差,产生电信号传入大脑。

看来,对视,听,嗅,味这些感觉型式,都有相应的,特定的蛋白质分子作为环境-生物电信号转化的第一步。那么,在温度感觉中,又是什么样的蛋白质起着第一步信号转换的功能呢?1997年,在寻找辣椒素受体的过程中,加州大学旧金山分校的David Julius教授及其小组发现了一种叫TRPV1的离子通道蛋白,这种蛋白能被辣椒素特异地激活,更重要的是,当温度上升到42摄氏度以上时,它同样能被激活。TRPV1通道,会不会就是在温度感觉中起第一步信号转换功能的“温度受体”呢?随后的实验,证明了这种假设:当研究人员把老鼠的TRPV1基因敲除之后,老鼠对高温的感觉明显受到了损害。 在人体中,如果我们接触了很烫的东西,分布在体表下面神经末梢上的TRPV1会被激活,引起阳离子跨细胞膜的流动,进而改变细胞膜两侧电势差,引发动作电位,形成电信号传入大脑:这样就完成了外界温度信号到生物体内信号的转化。

在之后的七年中,人们又发现了另外5种TRP通道起着温度感受器的作用,它们有的被50多度高温激活,有的在30多度时就能开放,而有的却在温度降低到10多度时激活。所以,到2004年,可以说温度感觉的“分子感受器”是什么的问题,被基本解决了。然而,在生物学研究中,一个问题的解决,往往引出十个更深的问题:人们开始发问,这些TRP通道,为什么能感受温度?换句话说,对一种特定的温敏TRP通道而言,为什么在那个特定的温度范围通道的开放概率会显著增大?之前的实验已经证明,TRP通道的温度敏感性不依赖于细胞内部的成分,也不是细胞膜的变化引起的,所以人们把目光集中在了通道蛋白质本身上。

我们实验室也想回答这个问题。在这篇文章中,我们首先测量了在温度激活TRPV1通道过程中热力学参数“熵”和“焓”的大小。我们发现熵的变化很大,其大小在几百cal/mol/K的数量级;这么大的熵变提示了在温度激活通道的过程中,通道蛋白自身的3维构象有可能发生了很大的改变。同时,我们发现熵和焓的平衡,决定了一种特定的TRP通道在哪个温度范围内开放。

熵和焓这两个感念对生物学家而言还是太抽象了。我们知道,蛋白质的3维构象决定了它的生物学功能;那么对TRPV1来说,在它被温度激活的过程中,到底是通道蛋白的哪部分发生了怎样的构象变化呢?我们发现,当不同的离子通过温度激活的TRPV1通道时,比如比较钠离子和镁离子,测得熵变和焓变的数值有很大的差异。这就提示我们了,有可能是通道蛋白的孔区,也就是通道和离子相互作用的那个区域,在温度激活过程中发挥了重要作用。因为,如果通道蛋白的某个部分是通道自身的“温度感受器”的话,对这个部分的扰动,理论上会引起熵变和焓变的显著变化。

我们进一步发问,TRPV1的孔区到底发生了什么样的构象改变呢?为了实时地观测它的构象变化,我们把不同的荧光分子标记在通道孔区的外侧,通过测量荧光能量共振转移(FRET)的效率,发现当通道被高温激活时,孔区外侧显著地相互靠近了。但是,当TRPV1被辣椒素或者去极化电压激活时,孔区外侧不会相互靠近。这样的一个观察,又引出了一系列的问题:温度是怎么引起这样的构象改变的?这种改变和通道开放在时间上是先后顺序的吗?如果是,那么孔区外侧的构象变化是怎么传导下来,进而让通道打开的呢?这些问题,都有待进一步的实验了。

研究这些温度感受的分子机理,有什么意义呢?当然,我们总可以说,这样的研究是为了满足人类的好奇心,增加人类对客观世界的知识。具体的说,比如TRPV1吧,这个通道还参与痛觉的感受,所以不少镇痛药都以这个通道为作用靶点。但是,通过抑制TRPV1来达到镇痛效果有一个明显的副作用,就是实验动物的体温会显著上升,发烧了。因为TRPV1同时是体内的温度感受器,如果它被抑制了,身体就会以为现在外界的环境温度太低,需要多产热,于是体温不正常地升高。当我们对TRPV1在分子层次感受温度的机制有了更多了解后,有可能研发出更好的药物或者治疗手段来最大程度地降低这种副作用。